百济神州已展现过硬的技术实力，但仍面临多重挑战。
【资料图】
薛宇/文
8月2日晚，百济神州（688235.SH）发布2023年半年度主要财务数据及未经审计财务业绩。报告期内，公司实现营业总收入72.51亿元，同比增长72.2%，其中产品收入66.96亿元，同比增长82.2%；净亏损52.19亿元，相比上年同期的亏损额66.64亿元有所收窄。
核心自主研发产品快速放量是公司营收增长的主要原因。2022年，百济神州的泽布替尼“头对头”战胜伊布替尼，成为同类最佳，已证明公司过硬的技术实力。但同时公司仍面临竞争对手专利诉讼以及长期依赖外部融资等情况，在国际化的道路上，公司仍有很长的路要走。
技术实力获认可
百济神州目前有3款自主研发并获批上市药物，包括百悦泽 （泽布替尼）、百泽安 （替雷利珠单抗）和百汇泽 （帕米帕利）。百悦泽 已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚和其他国际市场获批上市，百泽安 和百汇泽 目前也已在中国上市。
年，百济神州营业总收入由21.20亿元增至95.66亿元，增长迅速。除2021年公司的技术授权、研发服务和知识产权许可使用收入占比较高（46.11%）外，其他年份公司营业收入主要来自于核心产品的销售。2020年，百悦泽 和百泽安 的销售收入分别为2.86亿元、11.18亿元，2021年为14.06亿元、16.47亿元，2022年为38.29亿元、28.59亿元，其中百悦泽 放量尤为迅速。2023年上半年，百悦泽 全球销售额总计36.12亿元，上年同期为15.14亿元，其中美国销售额总计25.19亿元，上年同期10.15亿元。百泽安 的增长则较为稳定，2023年上半年在中国的销售额总计18.36亿元，上年同期为12.51亿元。
公司表示，百悦泽 在美国销售的增长主要得益于在CLL或SLL适应症的应用快速增加以及已获FDA批准的适应症应用持续扩大。
百悦泽 是国内首款获美国FDA批准和突破性疗法认定的中国自主研发的抗癌新药，属于第二代BTK抑制剂，目前已在包括美国、中国、欧盟等超过65个市场获批多项适应症。2022年10月，百悦泽 在“头对头”对比亿珂 （伊布替尼）用于治疗R/R CLL/SLL成人患者的全球临床三期ALPINE试验中胜出，分析结果显示，百悦泽 在无进展生存期（PFS）和总缓解率（ORR）方面对比亿珂 均展现了优效性，且心脏功能相关的不良事件发生率更低。
所谓头对头试验，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验，是两种药物有效性和安全性的直接比较研究。在中国创新药历史上，头对头试验非常罕见，只有技术过硬且具备资金实力和技术自信的药企才敢于实施。可以说，头对头试验是证明一款药物临床价值最直接的方法，一旦成功将有很大机会抢占被挑战者的市场份额。
除百济神州外，阿斯利康的二代BTK抑制剂阿卡替尼也曾实施过头对头对比伊布替尼的试验，但不同于百济神州的优效性研究，阿斯利康实施的为非劣效性研究，结果显示阿卡替尼非劣效于伊布替尼。
这也就意味着百济神州的泽布替尼成为“同类最佳”药物。鉴于泽布替尼的疗效和安全性优势，2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南V1版将泽布替尼由此前的2A类提升到1类，即给予了最高级别推荐。具体而言，对伴有del（17p）/TP53突变的CLL/SLL患者，在一线和二线治疗及后续治疗中，泽布替尼成为“优选推荐方案”，而伊布替尼则转移至“其他推荐”，泽布替尼由此确立了在CLL/SLL一线和二线的优先治疗地位。
由于BTK抑制剂的疗效优势，其市场规模近年持续快速增长。数据显示，全球BTK抑制剂市场规模由2016年的22亿美元增至2020年的72亿美元。据弗若斯特沙利文分析，预计未来这一市场将持续扩大，市场规模以22.7%的复合年增长率在2025年达到200亿美元，并持续以5.5%的复合年增长率扩大到2030年的261亿美元。自伊布替尼2013年11月获得FDA批准上市，独占BTK市场长达五年，全球销售额最高增至2021年的97.77亿美元。目前全球共有6款BTK抑制剂上市，其中阿卡替尼和泽布替尼近两年增势强劲，2022年全球销售额分别达到20.57亿美元和5.65亿美元，而伊布替尼销售额下降至83.52亿美元。作为同类最佳药物及优选治疗方案，未来泽布替尼将有望继续抢占BTK抑制剂更大的市场份额。
面对百济神州的凶猛攻势，艾伯维迅速发起反击，直指百济神州专利侵权。
遭遇专利诉讼
年6月13日，艾伯维旗下Pharmacyclics在美国特拉华州地方法院对百济神州及其子公司BeiGene USA,Inc.提出申诉，声称公司产品百悦泽 侵犯了其一项于2023年6月13日授权的专利，并请求法院判决认定侵权以及给予赔偿及其他救济措施。
对此百济神州表示，百悦泽 是公司的原研药品，公司针对百悦泽 已经建立了具有原创性和创新性的全球知识产权体系，将对此类专利侵权指控进行坚决的辩护。
作为商业竞争的一种手段，大型跨国制药企业之间的专利诉讼经常发生，“药王”K药（帕博丽珠单抗）也没能躲过与竞争对手O药（纳武利尤单抗）之间的专利纠纷。
年7月7日，百时美施贵宝（BMS）对默沙东提起专利侵权诉讼，控告默沙东用于治疗转移性黑色素瘤的帕博利珠单抗（K药）侵犯了其US9073994专利所要求的权利保护。此前默沙东也发起过对吉利德的丙型肝炎治疗药物索华迪（索磷布韦）和夏帆宁（来迪派韦/索磷布韦）专利侵权诉讼，强生曾起诉雅培侵犯专利权。
默沙东诉吉利德的案件从2013年起诉一直打到2021年，持续了8年之久。专利诉讼耗时耗力耗成本，为什么跨国药企乐此不疲？
艾伯维目前正面临巨大的“专利悬崖”压力。2023年1月31日，安进宣布了其研发的修美乐生物类似药Amjevita正式进入美国市场，这也是FDA批准的首个修美乐生物类似药，此外还有近十家制药公司拟陆续在美国市场推出修美乐生物类似药。生物类似药的上市标志着艾伯维原研的修美乐长达20年的市场独占期正式宣告结束，而在此之前，艾伯维累计从修美乐获得销售收入近2000亿美元。2022年，艾伯维修美乐销售收入达212.37亿美元，占其营业总收入的比例仍高达36.58%。
修美乐的主要专利实际上在2016年就已经到期，通过不断强化专利保护网，以及诉讼、谈判等方式，修美乐又获得长达六年的市场独占期。在艾伯维的几款重磅药品中，伊布替尼销售收入排第三位，为其贡献近十分之一的营业收入。主要产品销售额将大幅下滑的背景下，另一重要产品市场份额被抢占显然是其不愿看到的。
如前所述，Pharmacyclics用于起诉百济神州侵权的专利于2023年6月13日收到授权通知书，当天就提起了诉讼，可见其迫切程度。据业内人士分析，Pharmacyclics的该项专利保护范围此前并不包括泽布替尼，其利用美国特有的继续申请制度扩大权利要求的保护范围，近期才将泽布替尼纳入专利权利范围。
百济神州将面临怎样的判决结果具有较大不确定性。按照其他专利诉讼案件的经验，结果或者和解，也可能胜诉。例如，BMS对默沙东的诉讼历时两年，2017年1月BMS最终胜诉，与默沙东达成和解。据和解协议，2017-2023年默沙东需根据K药的全球销售收入总额按6.5%的比例向BMS支付销售分成；2024-2026年按2.5%支付销售分成。默沙东诉吉利德专利侵权案以及强生诉雅培专利侵权案初审分别判赔高达25.4亿美元和16.7亿美元，但后来经被告上诉后逆转，没有实际执行。
即使败诉，也并不意味着产品销售一定受到不利影响。K药虽然败诉，但由于临床数据优秀以及持续的商业化推广，其销售额保持了快速增长。2017年以前，O药全球市场销售额一直领先于K药。经历专利纠纷后，2018年K药全球销售额首次超越O药，此后K药销售增长率持续高于O药，至2022年K药全球销售额超200亿美元，而O药的全球销售额仍未突破100亿美元。
民生证券认为，率先研发成功的药企具备较强的先发优势，其更可能依据药物结构及用途申请较广范围的权利保护要求，以限制后来者的研发追赶；后来者在药物优化、改进和创药的研发进程中也需时刻关注赛道内既有专利的布局情况，谨慎提防陷入“专利陷阱”的情况。民生证券表示，如果不慎陷入专利纠纷，付费达成专利和解是一种合理的解决途径。
不论采用何种方式应对，百济神州遭遇的专利诉讼或许可以从另一个视角来看待。作为出海先行者，百济神州凭硬实力成功叩开了全球市场的大门，但同时面临着多层次全方位的挑战，未尝不是一个成长机会。
面临多重挑战
百济神州另一款主要产品为百泽安 （替雷利珠单抗），目前已在中国获批用于十一项适应症。虽然替雷利珠单抗获批适应症位居前列，但由于PD-(L)1抑制剂赛道竞争日渐白热化，国内竞争格局不如泽布替尼。2020-2022年，百泽安 销售收入分别为11.18亿元、16.47亿元、28.59亿元，增速虽然较快但不及泽布替尼。不过，百济神州对替雷利珠单抗实施了广泛的全球临床布局，包括在31个国家和地区进行临床试验。目前美国FDA正在审评对百泽安 用于二线治疗食管鳞状细胞癌的新药上市许可申请，如果获批或将进一步加速产品放量。
据东吴证券，截至2023年3月23日，FDA已批准4款 PD-1单抗：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗和Dostarlimab；批准3款PD-L1单抗：阿维单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗，核心四款产品2022年全球销售额达到360亿美元，连续5年维持15%以上同比增速。但目前FDA尚未批准国产PD-1/PD-L1单抗。
另一方面，百济神州在研产品的研发并不顺利，近期遭到合作方“退货”。2023年7月11日公司发布公告称，此前公司授予诺华在若干国家和地区开发、生产和商业化公司的在研TIGIT抑制剂欧司珀利单抗的独家许可，诺华将向公司支付3亿美元的首付款，以及最高超过25.95亿美元的后续付款。但基于战略和财务考量，经双方协商一致，7月10日百济神州和诺华共同终止协议。
欧司珀利单抗是一款针对TIGIT的在研单克隆抗体，目前正在两项全球三期临床试验中进行评估。不过，全球范围内多项针对TIGIT靶点核心临床试验的失败使其前景存疑。2022年3月，罗氏宣布Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的三期临床试验SKYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点；两个月后Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗PD-L1高表达NSCLC的三期SKYSCRAPER-01研究数据未达到PFS的共同主要终点。2023年2月，百时美施贵宝宣布由于安全性问题，终止TIGIT抑制剂BMS-986207的二期临床试验。2023年3月，默沙东宣布MK-7684A治疗转移性NSCLC的非注册二期临床研究KeyVibe-002没有达到PFS的主要终点，且其疗效不如多西他赛。而诺华向百济“退货”或许也表明其不看好TIGIT靶点的前景。
创新药研发从来不是一帆风顺，风险极高但可能蕴藏着机遇，百济的欧司珀利单抗能否研发成功还有待时间的检验。
目前百济神州临床前研究项目超过60个，公司表示其中约一半有潜力成为同类首创或同类最佳项目，但持续支出的巨额研发费用以及商业化推广费用下，百济神州截至2023年上半年累计未分配利润为-534.19亿元，虽然2023年上半年亏损有所缩窄，但目前来看，除非公司核心产品能大幅放量，公司扭亏恐怕仍需时日。
截至2023年一季度末，公司账上货币资金178.20亿元，交易性金融资产64.99亿元，其他流动资产22.34亿元，合计265.53亿元；短期借款18.34亿元，一年内到期的非流动负债7.60亿元，长期借款14.19亿元，有息负债合计40.13亿元。2022年，公司营业总收入95.66亿元，管理费用和销售费用合计86.92亿元，研发费用111.52亿元，公司仍然存在一定的资金压力。据统计，自2011年至2015年，百济神州通过一级市场先后获得三轮融资，包括在美国纳斯达克、港交所、上交所科创板，累计募资额达到700亿元人民币，一直以来百济神州比较依赖外部融资。
不过从半年报来看，百济神州营业收入覆盖支出的能力有所提升。2023年上半年，公司营业总收入10.43亿美元，而研发费用为8.31亿美元，销售及管理费用7.24亿美元；2022年上半年，公司营业总收入6.48亿美元，研发费用为7.68亿美元，销售及管理费用6.26亿美元。
核心产品泽布替尼未来的增长情况对于公司来说至关重要，百济神州已展现所具备的技术实力，但仍面临多重挑战。
